【天新福-神经介入专栏】| 缺血性脑卒中的治疗
今天《天新福－神经介入专栏》第十一期，我们将2015年在神外资讯发表的与缺血性卒中相关的文章进行选择性汇编，希望给神经外科同仁们提供有价值的信息。
【天新福-神经介入专栏】往期回顾
缺血性脑卒中是一类具有高致残率和高致死率的疾病，严重危害人类的健康，给家庭和社会带来沉重的负担。据统计，每6人就有一人遭遇脑卒中，每6秒钟就有一人死于脑卒中。随着对缺血性脑卒中认识的提高，临床疗效也得到改善，尤其是血管内介入技术的发展、介入材料的更新，血管内治疗的疗效不断地给患者带来福音。与传统的静脉溶栓相比，血管内溶栓的时间窗延长到8小时以内，病情恢复率亦高。近年来ESCAPE、EXTEND-IA、MRCLEAN和REVASCAT等RCT研究结果的公布，进一步证实血管内治疗对缺血性脑卒中的重要意义。2015年美国心脏协会与美国卒中协会（AHA/ASA）更新“急性缺血性脑卒中管理指南”，推荐将支架取栓术结合静脉溶栓作为发病时间小于6小时患者的一线治疗方案。同一年，中国卒中协会也以最高等级推荐支架取栓治疗。
病因治疗
1支架取栓术与药物溶栓术治疗急性缺血性中风的疗效比较
急性缺血性脑卒中发生后的4.5小时内静脉给予组织型纤溶酶原激活物（tPA）治疗能改善临床预后。然而，溶栓药物对大血栓的作用差、并受用药时间窗的限制以及冒发生脑及其它器官出血的风险。目前，血管内取栓术是新型的血管开通方法，能快速去除位于血管近端和体积较大的血栓。Solitaire血管重建装置（Covidien）是一种血管内取除血栓和重建血流的自膨式支架，已用于临床。美国加州大学洛杉矶分校的Jeffrey L. Saver等开展以Solitaire支架取血栓为基点的血管内治疗研究（Solitaire with the Intension for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment, SWIFT PRIME），比较支架取栓术与单纯静脉tPA治疗急性缺血性脑卒中的疗效，研究结果发表于2015年4月的《New EnglandJ ournal of Medicine》在线上。
干预组中，患者从影像学初步诊断到股动脉穿刺的平均时间为57分钟，手术结束时闭塞血管的再通率达88%。术后第90天，干预组患者，总体上mRS评分显示的残疾程度普遍较低（P<0.001）；日常独立生活能力（mRS, 0-2）干预组显著高于对照组，60% 比35%（P<0.001）。在干预组与对照组之间，第90天病死率为9% 比12%（P<0.50），无显著性差异；两组症状性颅内出血发生率为0% 比3%（P=0.12），亦无显著性差异。由于干预组与对照组之间的疗效存在显著性差异，该试验提前终止。
研究结果表明，对于大血管闭塞导致的急性缺血性脑卒中患者，发病6小时内使用支架取血栓装置进行血管内取栓术，在获得血管再通和降低残疾率、提高日常独立生活能力方面具有显著的优势。（支架取栓术与药物溶栓术治疗急性缺血性中风的疗效比较 PMID：25882376）
2Meta分析：急性缺血性脑卒中血管内治疗比药物治疗效果更优
缺血性脑卒中是中、老年人致残和致死的常见原因。临床上应用静脉输注组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）的溶栓治疗已有20余年，但是该药物对大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）导致的急性缺血性脑卒中（acute ischemics troke，AIS）的治疗价值存在很多争议。2013年，有3项RCT研究表明血管内治疗对改善AIS的疗效并不优于药物。最近，荷兰的多中心针对所有年龄的大血管闭塞患者的RCT研究，发现使用药物治疗可获得良好的血管再通率，但是从患者的主要和次要疗效来看血管内治疗比药物治疗更有优势。为评价血管内治疗与药物治疗缺血性脑卒中的疗效，美国佛罗里达大学神经外科Kyle M Fargen等进行一项系统评价和meta分析，结果发表在2015年2月的《J Neurointerv Surg》上。
作者将RCT报道的血管内治疗与药物治疗患者，依据血管成像结果进入随机分组。共分为2组，A组：患者确诊大血管闭塞；B组：患者未确诊大血管闭塞。评价疗效指标采用90天后的改良RankinScale评分。5篇RCT的1183例患者纳入A组，6篇RCT的1903例患者纳入B组。结果表明，A组患者血管内治疗效果显著优于药物治疗（OR1.67，95%CI1.29to1.16，p=0.0001）；在B组患者中同样显示这种治疗效果（OR1.27，95%CI1.05to1.54，p=0.019）。
综上所述，该Meta分析表明，急性缺血性脑卒中的血管内介入治疗比药物治疗具有显著的优势。作者认为，特别是对于大血管闭塞的患者，应首先选择血管内治疗。（Meta分析结果：急性缺血性脑卒中血管内治疗效果更优 PMID：25432979）
对症治疗
1急性期控制血压并不能改善缺血性卒中患者的预后
60%以上的患者在急性缺血性或出血性卒中时出现血压升高（收缩压＞140mmHg），可能与高血压病、精神压抑、颅内压增高或卒中后植物神经功能紊乱有关，并可导致近期和远期的预后不良以及增加卒中复发的风险。因此，从理论上讲，卒中患者血压升高时使用降压药控制血压，可改善预后。但是，降血压治疗也可能进一步减少局部代偿性增加的脑血流量，降低半暗带的血供，进而导致脑梗死面积的扩大。30余年来，对于卒中患者是否需要急性期采取降血压措施，仍无确切的结论。上海交通大学医学院附属第九人民医院神经科的Rong Zhao等开展一项系统meta分析，评估缺血性卒中急性期降血压治疗的利弊。结果发表于2015年6月《Medicine》在线。
研究者在PubMed、 Cochrane及Embase三个数据库中检索相关文献，共选取22篇评价急性缺血性或出血性卒中患者使用降血压药与安慰剂疗效的对比论文。治疗组总病例数为5672例，对照组总病例数为5416例，平均随访时间5天至1年。患者男性比例大于50%，平均年龄大于60岁。结果发现，虽然降压治疗组患者比安慰剂对照组患者血压明显下降，但两组患者的近期和远期的致残率及病死率无明显差异。该meta分析的质量评价提示该meta分析结论可靠。
最后作者指出，缺血性卒中急性期使用降血压药物可以有效地降低患者的血压，但不能降低患者近期和远期致残率和病死率。当然，全面否定降血压治疗的作用是不妥当的，需要筛选特定的亚组人群进一步深入地研究。（急性期控制血压并不能改善缺血性卒中患者的预后 PMID：26061309）
2有必要推荐脑卒中患者预防性应用抗生素吗？
脑卒中不仅损害患者的神经功能，还会引起多种并发症。感染是脑卒中发病后最严重的并发症之一，增加患者死亡率，影响神经功能康复。
脑卒中后的2-7天是感染的高发期。卒中发病早期预防性使用抗生素，也许是防止感染的合适方法。实验性脑卒中动物模型已证实预防性使用抗生素是有效的。目前，有5项急性脑卒中患者使用预防性抗生素的随机对照研究，其结果不一。有一篇包含506例病例的meta分析报道，预防性使用抗生素可以使脑卒中后感染的发生率由36%降至22%。但急性脑卒中后预防性使用抗生素的疗效仍无确切的结论，因此临床指南均不推荐。
最近，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的WestendorpWF等开展一项多中心、随机分配、开放标签的有关急性脑卒中患者预防性抗生素使用的临床试验（The Preventive Antibiotics in Stroke Study，PASS），注册号ISRCTN66140176，应用的抗生素是第三代头孢菌素--头孢曲松。
研究方法是，急性脑卒中患者在发病24小时内按1:1的比例随机分为抗生素治疗组（头孢曲松组）和非抗生素治疗组（对照组）。对照组患者接受规范化的脑卒中治疗，而头孢曲松组患者在脑卒中规范化治疗的基础上，静脉应用2g头孢曲松，每日一次，连续4天。研究的主要终点是用mRS评价3个月时患者的神经功能预后状况，采用有序回归统计法按照意向治疗进行分析。次要结局，包括死亡、感染率、抗生素药物的使用和住院时间。除了预后评价人员外，患者和治疗医生都知道分组信息。
研究人员将2010年7月6日至2014年3月23日在荷兰30个医学中心的2550例脑卒中患者随机分配到头孢曲松组和对照组，各1275例。其中12例患者包括头孢曲松组7例，对照组5例，在随机分配后退出实验。剩余2538例患者可以进行意向治疗分析，头孢曲松组1268例，对照组1270例。最终，2514例（99%）完成了3个月的随访，每组1257例。结果显示，预防性应用头孢曲松是安全的，预防性抗生素应用降低脑卒中患者总体感染风险，未明显增加不良反应的发生率。主要表现在泌尿系感染的发生率明显低于对照组，肺部及其他部位炎症发生率两组之间无显著差别；但预防性抗生素应用却不能改善3个月时患者的神经功能状况（调整后的OR0.95 [95%CI 0.82-1.09]，p=0.46），也不能降低死亡率和缩短住院时间。
该临床试验结果不支持和不推荐急性脑卒中患者使用预防性抗生素。同时，作者认为有必要研究特异性的生物标记物或特定的评分方法确定感染高危患者，从而进行有针对性地抗感染治疗。（有必要推荐脑卒中患者预防性应用抗生素吗？ PMID：25612858）
3去骨瓣减压术对急性缺血性脑卒中早期脑灌注的影响
目前认为，急性缺血性脑卒中作早期去骨瓣减压术（decompressive craniectomy，DC）能显著提高患者的存活率，改善神经功能状况。德国海涅大学神经外科的Slotty PJ等进行一项临床试验，采用脑灌注CT（perfusion CT，PCT）对缺血性脑卒中患者早期DC术后脑灌注情况进行研究，揭示其机理。结果发表在2015年7月的《J Neurosurg》上。
研究对象纳入标准：年龄大于18岁患者，急性单侧大脑中动脉分布区梗死，接受DC手术，术前6小时内行PCT检查和术后12小时内行PCT检查，并充分知情同意。排除标准：出血性梗死、多部位梗死、入院时已发病12小时以上、怀孕、凝血功能障碍和发生手术并发症的患者。
该医疗中心于2011年11月至2013年1月急性缺血性脑卒中并接受DC手术治疗的患者29例，排除10例影像学资料不完整和3例出血患者，最终纳入研究16例。该16例患者，平均年龄为50.2岁，左右两侧大脑中动脉梗死各8例；术前依据CT计算梗死体积平均213.2cm3，发病至手术的时间平均33.7小时，GCS评分中位值为9分，术后至PCT扫描中位时间为8.3小时。
对比术前和术后PCT检查结果发现，缺血半暗带中，血流通过时间平均减少 2.41秒（p=0.454），达峰时间减少7.86秒（p=0.274）；大脑血流量增加15.02单位（p=0.014），大脑血容量增加3.86单位（p=0.030）；在同侧半球梗死外的脑组织中，血流通过时间平均减少 5.95秒（p=0.067），达峰时间减少8.19秒（p=0.068）；大脑血流量增加9.62单位（p=0.037），大脑血容量增加0.81单位（p=0.653）。在对侧半球脑组织中，血流通过平均时间和达峰时间均有减少，大脑血容量轻度增加，但均无显著性差异；大脑血流量增加20.96单位（p=0.006）。经20.8个月随访，患者改良Rankin评分平均4分，Barthel指数为27；2例患者死于继发性冠状动脉缺血。
脑灌注CT研究表明，急性大面积缺血性脑卒中后，受损脑组织的血流动力学自我调节功能紊乱导致局部脑组织灌注异常改变。DC手术后，局部脑灌注压增高以及自我调节功能部分恢复，从而改善脑组织灌注。这种现象不仅发生在缺血半暗带，还发生在同侧半球梗死区域外的脑组织及对侧大脑半球，可能有利于患者临床症状的改善。但是，PCT的预测价值需要进一步通过扩大样本量的研究来验证。（去骨瓣减压术对急性缺血性脑卒中早期脑灌注的影响 PMID：25635482）
1去骨瓣减压术能改善大面积脑梗死患者的功能恢复？
大面积脑卒中常常发生不可控制的脑水肿，导致颅内高压，甚至脑疝，严重危及患者生命。去骨瓣减压术可为患者争取渡过脑梗死急性期，降低死亡率，还可能获得较好的长期预后。但是，哪些因素影响神经功能的最终恢复，目前仍不清楚。美国费城托马斯杰弗森大学附属医院神经外科的Badih Daou等开展一项回顾性研究，结果发表在2015年11月的《J Neurosurg》上。
该研究在2006年至2014年该中心治疗的1624例脑卒中患者中进行筛选，收集大脑中动脉或颈内动脉闭塞导致大面积脑梗死并接受去骨瓣减压术的95例患者。统计分析患者的一般资料、影像学检查结果及治疗方法等信息。所有患者术前CT显示有明显占位效应，或症状进行性恶化；施行去骨瓣减压术前给予脱水、过度通气、利尿剂和激素治疗降低颅内压。采用mRS评分对患者术后90天和最后一次随访时的功能恢复情况进行评估，mRS 4-6分为患者预后不良。
95例患者平均年龄为57±12岁，60%为男性；72%为大脑中动脉闭塞，7%为颈内动脉闭塞，其余为两支动脉均受累；平均NIHSS评分为16±5分。术后90天和最后一次随访时的死亡率分别为18%和20%；mRS评分均为4分，功能恢复较好的患者分别占40%和48%。单因素分析发现，有既往卒中病史（OR 6.54，95% CI 1.39-30.66，p=0.017）、中线移位>10mm（OR 3.35，95% CI 1.33-8.47，p=0.011）或有既往心梗病史（OR 8.95，95% CI 1.10-72.76，p=0.04）为患者预后不良的危险因素。而多因素分析表明，有既往卒中病史（OR 9.14，95% CI 1.78-47.05，p=0.008）、中线移位>10mm（OR 5.15，95% CI 1.58-16.79，p=0.007）、糖尿病（OR 5.63，95% CI 1.52-20.88，p=0.01）、卒中发作至去骨瓣减压术时间延迟（OR 1.32，95% CI 1.02-1.72，p=0.037）和术前瞳孔散大者（OR 4.19，95% CI 1.06-16.51，p=0.04），预后不良的危险性显著升高。大脑优势半球侧梗死患者在术后90天时的预后不良风险较大，但从长期来看，与非优势半球侧梗死无显著差异。
综上所述，对于大面积脑卒中患者，去骨瓣减压术可能降低患者死亡率，但医师在进行临床决策和与家属谈话时必须充分考虑患者功能恢复情况。如果存在卒中史、糖尿病史、心梗史、中线移位>10mm、发病至手术时间延迟和术前瞳孔散大等危险因素，则患者长期功能恢复不良的风险显著增高。（去骨瓣减压术能改善大面积脑梗死患者的功能恢复？ PMID：26613165）
（感谢原文的编译、审校者。本篇由上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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